Τελευταία ΝέαFGF-23: Βιοδείκτης Ή Ουραιμική Τοξίνη;

Η Οστική Νόσος της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου περιλαμβάνει περίπλοκα φαινόμενα και συνοδεύεται από ανεπιθύμητα κλινικά αποτελέσματα τα οποία η επιστημονική κοινότητα προσπαθεί κατ’ αρχάς να ερμηνεύσει και στη συνέχεια να αποτρέψει. Την τελευταία δεκαετία η έρευνα έχει επικεντρωθεί στο νέο μόριο, FGF-23, το οποίο βάσει κλινικών μελετών κατέχει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της οστικής νόσου, και επιχειρεί 1. να προσδιορίσει τη σχέση του,  διαγνωστική, προγνωστική ή αιτιολογική, με την πορεία της οστικής νόσου και με τα κλινικά αποτελέσματα και 2. να διερευνήσει την πιθανότητα να αποτελεί ο FGF-23 μελλοντικό στόχο θεραπευτικής παρέμβασης στη ΧΝΝ.

Ο αυξητικός παράγων των ινοβλαστών με αριθμό 23 (Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23) είναι μέλος της οικογενείας των πολυπεπτιδίων FGFs και είναι πρωτεϊνική ορμόνη που κατά κύριο λόγο παράγεται από τα οστεοκύτταρα και τους οστεοβλάστες. Εμπλέκεται στο μεταβολισμό του φωσφόρου και για αυτό το λόγο κατατάσσεται  στις «φωσφατονίνες».

Οι φυσιολογικές δράσεις του FGF23 είναι: η πρόκληση φωσφατουρίας μέσω της ελάττωσης των συμμεταφορέων Na-P στον αυλό του εγγύς σωληναρίου 1, η μείωση των επιπέδων της 1,25-διυδροξυβιταμίνης D3 μέσω άμεσης καταστολής της νεφρικής 1-α υδροξυλάσης  και διέγερσης της καταβολικής 24-υδροξυλάσης 2 και η αναστολή της έκκρισης της παραθορμόνης.3

Οι βιολογικές δράσεις του FGF-23 ασκούνται μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων FGF-R. Σε φυσιολογικές συνθήκες η παρουσία της πρωτεΐνης Klotho είναι απαραίτητη για την παραπάνω διαδικασία μια που η Klotho αντιδρά άμεσα με τον υποδοχέα FGF-R και του επιτρέπει να συνδεθεί με τον FGF-23 με σχέση μεγαλύτερης συγγένειας και ειδικότητας. Σε μη φυσιολογικές συνθήκες όπως η ΧΝΝ, εικάζεται ότι ο FGF-23 μπορεί να συνδέεται χαλαρά με τους υποδοχείς χωρίς την παρουσία της Klotho και να ασκεί ανεξάρτητες από αυτή δράσεις. 4

Ο FGF-23 παρουσιάζει C και N άκρο, καθώς και ενεργή και μη ενεργή κυκλοφορούσα μορφή γεγονός που προκαλεί διχογνωμία σχετικά με τη μεθοδολογία μέτρησής του ενώ τα φυσιολογικά επίπεδά του δεν έχουν ακόμα καθοριστεί.5,6

Η παραγωγή του FGF-23 διεγείρεται από την αύξηση του φωσφόρου, δεν έχει όμως διευκρινιστεί  αν η αύξηση εξαρτάται από τη δόση φόρτισης, τη διάρκεια, ή τη συγκέντρωση του φωσφόρου στο αίμα ή στα όργανα στόχους. 7

Στη Χρόνια Νεφρική Νόσο τα επίπεδα του FGF-23 είναι σημαντικά αυξημένα σε πρώιμα στάδια πριν από τη έναρξη χορήγησης Βιταμίνης D και αυξάνονται προοδευτικά καθώς το GFR ελαττώνεται.

Στα στάδια 2-4 της ΧΝΝ τα αυξημένα επίπεδα του FGF-23 προάγουν την κάθαρση του φωσφόρου ώστε να διατηρηθούν τα επίπεδά του σε φυσιολογικά επίπεδα. Πρόκειται δηλαδή για απαντητικό-προστατευτικό μηχανισμό στην υπερφωσφαταιμία. Όμως η αύξηση του FGF-23 μέσω της φυσιολογικής του δράσης που περιγράφηκε πιο πάνω εκτός από την πρόκληση φωσφατουρίας έχει σαν άμεσο αποτέλεσμα την ελάττωση των επιπέδων της 1,25(OH)2D3  και την πρόκληση του Δευτεροπαθούς Υπερπαραθυρεοειδισμού (ΔΥΠΘ). Στο μηχανισμό αυτό στηρίζεται η νέα «φωσφορο-κεντρική» θεωρία για την παθογένεια του ΔΥΠΘ, στα πλαίσια της οποίας ο FGF-23 είναι κύριος ρυθμιστής και μεσολαβητής για την πρόκληση των βιοχημικών μεταβολών που χαρακτηρίζουν το ΔΥΠΘ και την οστική νόσο της ΧΝΝ.8,9

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι στα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ ο FGF-23 αυξάνεται χρονικά νωρίτερα από το φώσφορο και την PTH, η αύξηση δε αυτή έχει στατιστικά σημαντική γραμμική συσχέτιση με την πτώση του GFR και την πτώση των επιπέδων της καλσιτριόλης.10

Αυτή η πρώιμη αύξηση του FGF-23 υποδεικνύει ότι η μέτρησή του πιθανόν να είναι πιο καίριος και ακριβής δείκτης  συσσώρευσης φωσφόρου και οστικών διαταραχών στη ΧΝΝ από ότι ο φώσφορος και η PTH που χρησιμοποιούμε μέχρι τώρα.

Επιπλέον, μελέτες κοορτής, μία συγχρονική μελέτη σε παιδιά και μια προοπτική μελέτη έδειξαν ότι  τα επίπεδα FGF-23 στον ορό ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων εξέλιξης της ΧΝΝ ενώ δεν συνέβαινε το ίδιο για τα επίπεδα φωσφόρου του ορού ή την PTH.11-13 Τέλος, τα αυξημένα επίπεδα FGF-23 στη ΧΝΝ σταδίου 2-4 συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο κακής έκβασης και μεγαλύτερο κίνδυνο ένταξης σε αιμοκάθαρση.14  Έχει λοιπόν επιβεβαιωθεί ότι τα επίπεδα του FGF-23 είναι προγνωστικός δείκτης για την εξέλιξη της ΧΝΝ και αυτό μάλιστα ανεξάρτητα από το φώσφορο ή την PTH. 13

Στο τελικό στάδιο της ΧΝΝ στην αιμοκάθαρση, τα επίπεδα του FGF-23 είναι ιδιαίτερα αυξημένα,  συχνά >10.000 φορές. Αυτά τα πολύ υψηλά επίπεδα συσχετίζονται αδιαμφισβήτητα με τον υψηλό φώσφορο και κατά συνέπεια με την αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα και την κακή έκβαση που τον συνοδεύει. Επιπλέον, τα υψηλά επίπεδα FGF-23 φάνηκε ότι έχουν προγνωστική αξία για την ετήσια θνητότητα στην αιμοκάθαρση ανεξάρτητα από τα επίπεδα φωσφόρου (ArMMOR study). 15

Επιπρόσθετα, υψηλότερα επίπεδα FGF-23 συσχετίστηκαν με αυξημένη θνητότητα ακόμα και όταν ο φώσφορος ήταν κοντά στο φυσιολογικό ενώ ο υψηλός FGF-23 έχει ισχυρότερη προγνωστική αξία για τη θνητότητα από την υπερφωσφαταιμία: 5-6 φορές μεγαλύτερη θνητότητα αν ο FGF-23 είναι υψηλός σε σύγκριση με 1,2-2 φορές μεγαλύτερη αν ο P είναι υψηλός.16 Η θετική συσχέτιση λοιπόν των επιπέδων του FGF-23 με τη θνητότητα στη ΧΝΝ τελικού σταδίου έχει τεκμηριωθεί.

Το εύλογο ερώτημα που ακολουθεί  είναι με ποιο τρόπο ευθύνεται, αν προκαλεί άμεσα την αυξημένη θνητότητα, αν υπάρχει δηλαδή αιτιολογική σχέση και πάλι με ποιο μηχανισμό. Η πρόσφατη βιβλιογραφία που επιχειρεί να απαντήσει σε αυτά τα ερωτήματα είναι εκτενής και συνεχώς διογκώνεται, ωστόσο καταληκτικό συμπέρασμα δεν έχει προκύψει. 17-19  Τα παρακάτω περιορισμένα πειραματικά και επιδημιολογικά δεδομένα αποτελούν τη βάση για θεωρητικές προσεγγίσεις στην αινιγματική μέχρι τώρα δράση του FGF-23.

Κατ’ αρχάς φαίνεται ότι η υπερφωσφαταιμία δεν είναι απαραίτητη προϋπόθεση για τη συσχέτιση του FGF-23 με τα αρνητικά αποτελέσματα, γεγονός που δημιουργεί υπόνοιες ότι ο FGF-23 δρα αυτόνομα και έχει αρνητικές βιολογικές συνέπειες ανεξάρτητες από το φώσφορο.

Αναμενόμενη έμμεση αρνητική επίδραση του FGF-23 λόγω της φυσιολογικής του δράσης είναι η αναστολή της σύνθεσης της καλσιτριόλης, η ελάττωση της οποίας είναι αποδεδειγμένα συνδεδεμένη με αυξημένη θνητότητα. Το παράδοξο που συμβαίνει στη ΧΝΝ είναι ότι ενώ η χορήγηση ανάλογων της βιταμίνης D προκαλεί αύξηση των επιπέδων του FGF-23 οι ασθενείς που λαμβάνουν τέτοια θεραπεία παρουσιάζουν βελτιωμένη επιβίωση, γεγονός αντίθετο από το αναμενόμενο βάσει των παρατηρήσεων για το FGF-23.20-22  Μια πιθανή ερμηνεία του παράδοξου είναι ότι το όφελος από τα ανάλογα της βιταμίνης D υπερτερεί των αρνητικών συνεπειών της αύξησης του FGF-23.

Ο Wolf 23 εικάζει ότι ο FGF-23 ασκεί άμεσες δράσεις και σε συστήματα πέραν του οστικού μεταβολισμού σε όργανα δηλαδή που θεωρούνται «εκτός στόχου» όπως για παράδειγμα στην καρδιά και στο ενδοθήλιο των αγγείων.  Η θεωρία του υποστηρίζεται από αρκετές νέες μελέτες: 1. η έγχυση FGF-23 στο μυοκάρδιο ή η ενδοφλέβια χορήγησή του σε πειραματόζωα προκάλεσε υπερτροφία της αριστερής κοιλίας υποδηλώνοντας σαφή άμεση τοξικότητα του FGF στο μυοκάρδιο. Παράλληλα σε μελέτη κοορτής σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς βρέθηκε θετική συσχέτιση επιπέδων FGF-23 και υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας.24  2. Ο FGF-23 πιθανόν να έχει τοξική δράση στο ενδοθήλιο των αγγείων καθώς βρέθηκε ότι έχει προγνωστική αξία για τις αρτηριακές επασβεστώσεις και την πάχυνση του έσω και μέσου χιτώνα της καρωτίδας σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. 25,26

Στο σημείο αυτό βέβαια πρέπει να τονιστεί ότι οι ασθενείς με πρωτοπαθή κληρονομικά υποφωσφαταιμικά σύνδρομα που έχουν ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα FGF-23 δεν παρουσιάζουν επιπλοκές από το καρδιοαγγειακό, εμποδίζοντας έτσι τους ερευνητές να διατυπώσουν μια γενική θεωρία για την παθογένεια και τον τρόπο με τον οποίο ο FGF-23 αυξάνει τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο πιθανόν δρώντας  ως ουραιμική τοξίνη.

Πολλά ακόμα ερωτήματα σχετικά με τον FGF-23 παραμένουν αναπάντητα:

Είναι απολύτως ακριβές το αρχικό εύρημα ότι η Klotho δεν εκφράζεται στο μυοκάρδιο; Αν ναι τότε με ποιους FGF υποδοχείς συνδέεται ο FGF-23 στο μυοκάρδιο για να εκφράσει τη δράση του; Έχουν τα επίπεδα FGF-23 προγνωστική αξία για την ανίχνευση των ατόμων που έχουν αυξημένο κίνδυνο για ΧΝΝ στο γενικό πληθυσμό; 27

Προς το παρόν στη ΧΝΝ ο FGF-23 αξιολογείται ως διαγνωστικός και προγνωστικός βιο-δείκτης και συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της νεφρικής νόσου και αυξημένη θνητότητα. Στην κλινική πράξη όμως η γνώση αυτή μας είναι προς το παρόν άχρηστη μια που η μέτρηση των επιπέδων του FGF-23 δεν έχει τυποποιηθεί και δεν είναι διαθέσιμη.

Συμπεραίνουμε  λοιπόν ότι καθώς το φάσμα των διαταραχών της οστικής νόσου της ΧΝΝ είναι μοναδικό και απίστευτα πολύπλοκο, οι μηχανισμοί στους οποίους εμπλέκεται και οι τρόποι με τους οποίους πιθανόν δρα και επιδρά ο FGF-23 πολύ δύσκολα θα περιγραφούν και ακόμη δυσκολότερα θα ερμηνευτούν. Οι δε σχετικές με τον FGF-23 τυχαιοποιημένες προοπτικές κλινικές μελέτες προς το παρόν ακούγονται ως «επιστημονική φαντασία».

Από την άλλη μεριά, αν κάποιος υπερβεί αυτό το λογικά απαραίτητο βήμα, την τεκμηρίωση δηλαδή της παθογένειας και του μηχανισμού δράσης, η ανάπτυξη φαρμακολογικής θεραπείας που θα μείωνε τα επίπεδα του FGF-23 μοιάζει ιδιαίτερα ελκυστική και εφαρμόσιμη πρόταση για την αντιμετώπιση της δραματικής θνητότητας των ασθενών  με ΧΝΝ.

Διερευνώντας λοιπόν τις πιθανές «θεραπευτικές παρεμβάσεις» για την ελάττωση του FGF-23, μελέτες σε κοινό πληθυσμό έχουν δείξει ότι η ελάττωση  του προσλαμβανόμενου φωσφόρου από τη διατροφή είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση του FGF-23.28-30

Στη ΧΝΝ η διαιτητική τροποποίηση με στόχο τη μειωμένη απορρόφηση φωσφόρου, μέσω μείωσης της πρόσληψης ή μείωσης της βιοδιαθεσιμότητας, είχε θετικά αποτελέσματα στην ελάττωση του FGF-23 σε πειραματόζωα και στους ανθρώπους. 31-33

Η χρήση δεσμευτικών φωσφόρου επέφερε περαιτέρω μείωση στα επίπεδα του FGF-23 με τα νεότερα δεσμευτικά φωσφόρου, σεβελαμέρη και λανθάνιο να υπερτερούν σε αποτελέσματα έναντι του ασβεστίου. Επιπλέον, η μεταβολή του FGF-23 αλλά όχι του φωσφόρου βελτίωσε τη λειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου και πιθανόν και την καρδιοαγγειακή νοσηρότητα.34-36

Η χρήση cinacalcet έχει δειχτεί να ελαττώνει τα επίπεδα FGF-23 ανεξάρτητα από το φώσφορο σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ. Η δράση της ασκείται μάλλον μέσω της ελάττωσης της PTH ή ακόμα και μέσω της ελάττωσης του ασβεστίου. 37-39

Τέλος, έχουν ήδη κατασκευαστεί εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι του FGF-23 για χρήση στα πρωτοπαθή σύνδρομα αύξησης FGF-23 όπως η Χ φυλοσύνδετη υποφωσφαταιμία.40 Βάσει της μελέτης όπου ο FGF-23 είχε άμεση τοξική δράση στο μυοκάρδιο, τα αντισώματα έναντι του FGF-23 θα μπορούσαν να δοκιμαστούν στη ΧΝΝ ως «προφυλακτική αγωγή». Οι σκεπτικιστές επισημαίνουν ότι αυτό θα καταργούσε τον απαντητικό στη ΧΝΝ μηχανισμό και θα δημιουργούσε μεγάλη υπερφωσφαταιμία και υπερασβεστιαιμία όπως ήδη έχει παρατηρηθεί σε πειραματόζωα.41

Για να ξεπεραστεί το πρόβλημα ο Wolf 23 προτείνει τη δημιουργία ειδικών αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα του FGF-23 στο μυοκάρδιο τα οποία δεν θα κατέστρεφαν τους νεφρικούς υποδοχείς και δεν θα ανέστειλαν τις φυσιολογικές αντιρροπιστικές και επιθυμητές δράσεις του FGF-23 στη ΧΝΝ! Το μέλλον λοιπόν μας επιφυλάσσει εκπλήξεις και ας ελπίσουμε αποτελεσματικότερες λύσεις στα  δραματικά προβλήματα των ασθενών μας.

 

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

  1. Shimada T, Urakawa I, Yamazaki Y, et al. FGF-23 transgenic mice demonstrate hypophosphatemic rickets with reduced expression of sodium phosphate cotransporter type IIa. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 314:409–14.
  2. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004; 19:429–35.
  3. Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V, et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J Clin Invest. 2007; 117:4003–8.
  4. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006; 444: 770–74.
  5. Seiler S, Heine GH, Fliser D. Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl. 2009; 114: S34–42.
  6. Shimada T, Urakawa I, Isakova T et al. Circulating fibroblast growth factor 23 in patients with end-stage renal disease treated by peritoneal dialysis is intact and biologically active. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 578–85.
  7. Larsson TE. The role of FGF-23 in CKD-MBD and cardiovascular disease: Friend or foe? Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25: 1376–81.
  8. Liu S, Quarles LD. How fibroblast growth factor 23 works. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 1637–47.
  9. Damasiewicz MJ, Toussaint ND, Polkinghorne KR. Fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease: New insights and clinical implications. Nephrology (Carlton). 2011 Mar;16(3):261-8.
  10. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2205–2215.
  11. Marsell R, Grundberg E, Krajisnik T et al. Fibroblast growth factor-23 is associated with parathyroid hormone and renal function in a population-based cohort of elderly men Eur J Endocrinol. 2008 Jan;158(1):125-9.
  12. Bacchetta J, Dubourg L, Harambat J et al. The influence of glomerular filtration rate and age on fibroblast growth factor 23 serum levels in pediatric chronic kidney disease. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr;95(4):1741-8.
  13. Fliser D, Kollerits B, Neyer U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic kidney disease: The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 2600–8.
  14. Kendrick J, Cheung AK, Kaufman JS,Greene T, Roberts WL, Smits G, Chonchol M; HOST Investigators. FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic dialysis. J Am Soc Nephrol. 2011 Oct;22(10):1913-22.
  15. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2008; 359:584–92.
  16. Jean G, Terrat JC, Vanel T et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 2792–6.
  17. Quarles LD. Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabolism: implications in chronic kidney disease. Exp Cell Res. 2012 May 15;318(9):1040-8.
  18. Silver J, Rodriguez M, Slatopolsky E. FGF23 and PTH–double agents at the heart of CKD. Nephrol Dial Transplant. 2012 May;27(5):1715-20.
  19. Jüppner H. Phosphate and FGF-23. Kidney Int Suppl. 2011 Apr;(121):S24-7.
  20. Tencza AL, Ichikawa S, Dang A, et al. Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria due to mutation in SLC34A3/type IIc sodium-phosphate cotransporter: presentation as hypercalciuria and nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:4433–8.
  21. Liu SH, Chu HI. Studies on calcium and phosphorus metabolism with special reference to pathogenesis and effect of dihydrotachysterol (A.T. 10) and iron. Medicine. 1943; 22:103–61.
  22. Litzow JR, Lemann J Jr, Lennon EJ. The effect of treatment of acidosis on calcium balance in patients with chronic azotemic renal disease. J Clin Invest. 1967; 46:280–6.
  23. Wolf Μ. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease Kidney International (2012) 82, 737–747.
  24. Faul C, Amaral A, Oskouei B et al FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011, 121, 4398–4408.
  25. Ashikaga E, Honda H, Suzuki H, Hosaka N, Hirai Y, Sanada D, et al Impact of fibroblast growth factor 23 on lipids and atherosclerosis in hemodialysis patients. Ther Apher Dial 2010, 14, 315–322.
  26. Nasrallah MM, El-Shehaby AR, Salem MM, Osman NA, EL Sheikh E, Sharaf E Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2010, 25, 2679–2685.
  27. Semba RD, Fink JC, Sun K, Cappola AR, Dalal M, Crasto C et al. Fried Serum Fibroblast Growth Factor-23 and Risk of Incident Chronic Kidney Disease in Older Community-Dwelling Women. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 January; 7(1): 85–91.
  28. Ferrari SL, Bonjour JP, Rizzoli R. Fibroblast growth factor-23 relationship to dietary phosphate and renal phosphate handling in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:1519–24.
  29. Burnett SM, Gunawardene SC, Bringhurst FR, et al. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women. J Bone Miner Res. 2006; 21:1187–96.
  30. Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA. Dietary phosphorus regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:3144–9.
  31. Gutierrez OM, Wolf M. Dietary phosphorus restriction in advanced chronic kidney disease: merits, challenges, and emerging strategies. Semin Dial. 2010; 23:401–6.
  32. Uribarri J, Calvo MS. Hidden sources of phosphorus in the typical American diet: does it matter in nephrology? Semin Dial. 2003; 16:186–8.
  33. Moe SM, Chen NX, Seifert MF, et al. A rat model of chronic kidney disease-mineral bone disorder. Kidney Int. 2009; 75:176–84.
  34. Koiwa F, Kazama JJ, Tokumoto A, et al. Sevelamer hydrochloride and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor 23 levels in dialysis patients. Ther Apher Dial. 2005; 9:336–9.
  35. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, et al. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy? Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:286–91.
  36. Gonzalez-Parra E, Gonzalez-Casaus ML, Galan A, et al. Lanthanum carbonate reduces FGF23 in chronic kidney disease Stage 3 patients. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:2567–71.
  37. Koizumi M, Komaba H, Nakanishi S, et al. Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2012 Feb;27(2):784-90.
  38. Finch JL, Tokumoto M, Nakamura H, et al. Effect of paricalcitol and cinacalcet on serum phosphate, FGF-23, and bone in rats with chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2010; 298:F1315–22.
  39. Wolf M, Shah A, Gutierrez O, et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 72:1004–13.
  40. Aono Y, Yamazaki Y, Yasutake J, et al. Therapeutic effects of anti-FGF23 antibodies in hypophosphatemic rickets/osteomalacia. J Bone Miner Res. 2009; 24:1879–88.
  41. Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y, et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J Clin Invest. 2004; 113:561–68.